Genomnetzwerk
Hämatologie

WGS beim Multiplen Myelom

Zusätzliche Informationen durch WGS im Vergleich zu FISH beim Multiplen Myelom

Kooperation Universitätsklinikum Würzburg und MLL Münchner Leukämielabor

Hintergrund

FISH ist der Gold-Standard für die genetische Charakterisierung und Risikostratifizierung bei multiplen Myelomen (MM). Das Potenzial der Sequenzierung ganzer Genome (whole genome sequencing, WGS) neue Erkenntnisse über die Genetik von Myelomzellen zu gewinnen, haben retrospektive Studien bereits eindrücklich gezeigt. Im Hinblick auf eine klinische Anwendung genomweiter Analysen wurden im Rahmen einer prospektiven Studie sowohl bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM (n = 30) als auch bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM (n = 70) FISH und WGS parallel durchgeführt.

100 Patienten mit
multiplem Myelom

Ergebnisse

Erkenntnisgewinn über zusätzliche genetische Veränderungen

Mittels WGS bei 97/100 Patienten zusätzliche strukturelle Veränderungen und Kopienzahlveränderungen identifiziert.

Identifikation von seltenen Translokationspartnern

Partnergene sehr seltener IGH Translokationen konnten via WGS bei elf Patienten identifiziert werden (z.B. IRF1, IRF4, ZBTB38, ZFP36L1).

Detektion von Rearrangements mit heterogenen Bruchpunkten

95 % (40/42) der MYC Rearrangements konnten mit WGS detektiert werden vs. 57 % (24/42), die via FISH nachgewiesen werden konnten.

Nachweis komplexer genetischer Veränderungen

Es wurden komplexe Veränderungen betreffend 17p identifiziert, die mit del(17p) (TP53 Deletion) einhergehen, während del(17p) via FISH nicht nachweisbar war.

in 97% zusätzliche genetische Information

Screening für therapeutisch relevante Veränderungen

Für BRAF Inhibitoren relevante BRAF V600E Mutation wurde bei fünf Patienten nachgewiesen.

Mit Resistenz gegenüber immunmodulierenden Substanzen assoziierte CRBN Mutationen wurde bei drei Patienten nachgewiesen.

Detektion biallelischer Veränderungen

Bei 15 Patienten wurde die del(17p) zusammen mit einer TP53 Mutation nachgewiesen, was zu einer sehr ungünstige Prognose führt.

Der Verlust des therapeutischen Targets BCMA (TNFRSF17) durch eine homozygote del(16p) wurde bei zwei Patienten nach Therapie mit auf BCMA-gerichteten CAR T-Zellen bzw. bispezifischen Antikörpern detektiert (erworbene Resistenz).

therapie-relevant


Links dragestellt der Wirkmechansimus von CAR T-Zellen bzw. Antikörpern gegen das Target BCMA. Rechst zeigt ein Circos Plot die homozygote Deletion des BCMA Gens auf 16p infolge einer Resistenzentwicklung (escape) der Zelle.

BCMA Verlust